Четыре года спустя после событий, которые едва не поставили крест на карьере Земли как гостеприимной планеты, баланс в тайной войне снова нарушен. Агент Джей, теперь уже опытный и циничный ветеран секретной организации «Люди в черном», продолжает свою одинокую миссию по контролю над инопланетным населением Нью-Йорка. Его бывший наставник, легендарный агент Кей, живет тихой жизнью простого почтового служащего, его память стерта, а прошлые подвиги забыты. Однако покой — это роскошь, которую вселенная редко позволяет своим защитникам. Расследуя на первый взгляд рядовой инцидент, Джей натыкается на следы коварного заговора, сердцем которого является Серлина — древнее и беспощадное существо, скрывающееся под безупречной оболочкой самой желанной модели планеты.

Ее цель проста и ужасна: найти артефакт невероятной силы, способный уничтожить не только МИБ, но и всю планету, очистив Землю для новой, мрачной эпохи. Столкнувшись с угрозой, масштабы которой превосходят все, с чем он сталкивался в одиночку, Джей понимает, что единственный шанс на спасение — вернуть в строй человека, который когда-то научил его всему. Теперь агенту Джею предстоит не просто реактивировать своего партнера, но и в сжатые сроки помочь ему заново открыть в себе того самого хладнокровного профессионала, способного мыслить нестандартно. Их вновь собранному тандему придется пройти через водоворот безумных погонь, абсурдных маскировок и встреч с самыми причудливыми формами жизни, чтобы остановить Серлину до того, как ее зловещий план достигнет кульминации, угрожая навсегда стереть с лица Земли и ее защитников, и все, что они так отчаянно оберегают.