Прошло два года с тех пор, как Питер Паркер принял на себя великую ответственность, и теперь эта ноша кажется тяжелее, чем когда-либо. Он по-прежнему раскачивается между небоскребами Нью-Йорка, но его обычная жизнь трещит по швам. Учеба в колледже, подработка, робкие попытки построить отношения с Мэри Джейн Уотсон - все это отходит на второй план перед зовом паутины. Его дар, который должен был быть благословением, все чаще ощущается как проклятие, разрывающее его на части. Даже самые близкие люди - тетя Мэй, все еще скорбящая о дяде Бене, и лучший друг Гарри Озборн, поглощенный жаждой мести Человеку-Пауку за смерть отца, - отдаляются, создавая вокруг Питера невидимую, но прочную стену одиночества.

Именно в этот момент личного кризиса на горизонте появляется новая, невообразимая угроза. Доктор Отто Октавиус, блестящий ученый и кумир Питера, в результате трагической аварии оказывается сросшимся с четырьмя мощными механическими щупальцами, обладающими собственным искусственным интеллектом. Превратившись в Доктора Осьминога, он теряет рассудок и замышляет опасный эксперимент, способный уничтожить весь город. Питеру предстоит не просто сразиться с физически превосходящим противником, обладающим четырьмя дополнительными конечностями и гениальным умом. Ему придется найти в себе силы, чтобы вновь поверить в героя внутри, понять, что значит быть Человеком-Пауком, и сделать окончательный выбор между личным счастьем и долгом перед теми, кого он поклялся защищать. Эта битва станет для него проверкой не только силы, но и духа.