История Питера Паркера начинается не с укуса паука, а с тихой пустоты, оставленной родителями, которую пытаются заполнить любовью дядя Бен и тётя Мэй. Он - обычный подросток, затерявшийся в коридорах старшей школы, где его преследуют хулиганы, а взгляд постоянно ищет Гвен Стэйси - блестящую и недосягаемую, как ему кажется, одноклассницу. Но судьба готовит ему не школьный роман, а радикальную трансформацию. Укус генетически модифицированного паука дарует ему не просто силу, ловкость и паучье чутьё - он пробуждает давно дремавшее чувство ответственности. Первые проблески невероятных способностей сталкиваются с мучительными вопросами о прошлом, о тайне, окружающей исчезновение его отца и матери, заставляя Питера искать ответы.

Эти поиски приводят его в лабораторию "Озкорп", к доктору Курту Коннорсу, бывшему коллеге отца. Воссоздание их совместного проекта - формулы регенерации - кажется Питеру ключом к разгадке семейной тайны и способом помочь человеку, мечтающему обрести утраченную руку. Но наука, рождённая из благих намерений, оборачивается кошмаром. Эксперимент Коннорса на себе приводит к ужасающей мутации, пробуждая в учёном не только конечность, но и древнего, агрессивного Ящера. Осознав свою причастность к созданию монстра, Питер понимает, что его сила - это не дар для личных целей, а искупление. Из тени невзрачного школьника рождается Человек-паук, новый защитник Нью-Йорка, вынужденный вступить в трагическую схватку с тем, кого он когда-то уважал, пытаясь остановить чудовище, в создании которого отчасти виноват сам.