Прошло два года после того как отважные черепашки-ниндзя одолели неустрашимого Шреддера, но из-за понятных причин не смогли взойти на лавры победителей. Они позволили присвоить победу человеческому приятелю Вернону Фенвику, за что тот получил ключ от города, любовь граждан и прозвище «Сокол». Главные герои продолжают вести размеренную жизнь, предаваясь подростковым заботам и вести дружбу с репортером Эйприл О'Нил. Микеланджело на Хэллоуин покидает ненавистную канализацию, дабы хотя бы один день без страха быть разоблаченным побыть среди людей. Это сильно не понравилось лидеру команды – Микеланджело, вернувшего нерадивого товарища домой.

Тем временем ученый Бакстер Стокман примкнул к клану Фут, направив все свои знания и технические разработки на борьбу с добром. Он помогает организовать побег их лидера Шреддера. Вместе с ним из полицейского фургона выбираются и двое рецидивистов – Бибоп и Рокстеди. С помощью телепорта главный антагонист перемещается на борт Технодрома, которым руководит пришелец Крэнг в виде мозга, вживленного в тело андроида. Объединившись с новым союзником, двое решают, как максимально выгодно использовать препарат ученого, способный превращать людей в животных.